CRISPR inyectado en la sangre trata una enfermedad genética por primera vez

En la imagen: Un nuevo tratamiento basado en CRISPR para una enfermedad hepática rara y mortal depende de una inyección que contiene un ARN mensajero que codifica una enzima de corte de ADN (blanco) y otro ARN (azul) que lo guía a una secuencia genética específica (verde). ELLA MARU STUDIO / SCIENCE SOURCE

 

El editor de genes CRISPR sobresale en la fijación de mutaciones de enfermedades en células cultivadas en laboratorio. Pero usar CRISPR para tratar a la mayoría de las personas con trastornos genéticos requiere superar un obstáculo enorme: introducir las tijeras moleculares en el cuerpo y hacer que corten el ADN en los tejidos donde se necesitan. Ahora, por primera vez desde el punto de vista médico, los investigadores han inyectado un fármaco CRISPR en la sangre de personas que nacieron con una enfermedad que causa una enfermedad nerviosa y cardíaca mortal y demostraron que en tres de ellos casi interrumpió la producción de proteínas tóxicas en el hígado.

 

Aunque es demasiado pronto para saber si el tratamiento CRISPR aliviará los síntomas de la enfermedad, conocida como amiloidosis por transtiretina, los datos preliminares informados hoy están generando entusiasmo sobre lo que podría ser un tratamiento único de por vida. “Estos son resultados asombrosos”, dice el investigador de edición de genes y cardiólogo Kiran Musunuru de la Universidad de Pensilvania, que no participó en el ensayo. "Supera todas mis expectativas".

 

El trabajo también marca un hito en la carrera por desarrollar tratamientos basados ​​en ARN mensajero (ARNm), las instrucciones para la construcción de proteínas producidas naturalmente por las células. Los ARNm sintéticos alimentan dos vacunas COVID-19 que se administran a millones de personas para combatir la pandemia de coronavirus, y muchas empresas están trabajando en otras vacunas y medicamentos de ARNm . El nuevo tratamiento, que incluye un ARNm que codifica uno de los dos componentes de CRISPR, "comienza la convergencia de los campos de CRISPR y ARNm", dice el investigador cardiovascular Kenneth Chien del Karolinska Institute, cofundador de Moderna, que hace de uno de los COVID-19 y también está desarrollando medicamentos de ARNm.

 

El ensayo clínico CRISPR tiene como objetivo desactivar un gen mutado que hace que las células del hígado produzcan formas mal plegadas de una proteína llamada transtiretina (TTR), que se acumula en los nervios y el corazón y provoca dolor, entumecimiento y enfermedades cardíacas. La afección resultante es relativamente rara y un medicamento aprobado, patisiran, puede estabilizarla. Pero los investigadores de la veterana biotecnología Regeneron Pharmaceuticals y la startup Intellia Therapeutics lo vieron como una buena prueba de principio para el tratamiento CRISPR inyectable que estaban desarrollando.

 

El año pasado, los investigadores utilizaron CRISPR para activar una forma fetal de hemoglobina para corregir la anemia de células falciformes o una enfermedad relacionada en varias personas . El tratamiento requería eliminar las células madre de la sangre enfermas de un paciente, modificarlas con CRISPR en un plato y luego infundirlas nuevamente en el cuerpo. También se está llevando a cabo un ensayo que prueba una inyección directa de un virus que codifica los componentes de CRISPR en el ojo para tratar una afección que causa ceguera. Pero tratar la mayoría de las otras enfermedades significa inyectar de alguna manera los componentes de CRISPR, o las instrucciones genéticas para ellos, en la sangre y hacer que la terapia se dirija a un órgano o tejido, un gran desafío, pero potencialmente más fácil en el hígado porque absorbe partículas extrañas.

 

En el ensayo CRISPR, a cuatro hombres y dos mujeres con amiloidosis por transtiretina de entre 46 y 64 años se les inyectó una partícula lipídica que transportaba dos ARN diferentes: un ARNm que codifica la proteína Cas, el componente CRISPR que corta el ADN, y un ARN guía para dirigirlo. al gen de TTR. Después de que Cas hace su corte, la maquinaria de reparación del ADN de la célula cura la ruptura, pero de manera imperfecta, eliminando la actividad del gen.

 

Después de 28 días, tres hombres que recibieron la mayor de dos dosis del tratamiento tuvieron una caída del 80% al 96% en los niveles de TTR , a la par o mejor que el promedio del 81% con patisiran, informa hoy el equipo en The New England Journal of Medicina . “Los datos son extremadamente alentadores”, dice el líder del ensayo Julian Gillmore de University College London, quien también presentó el estudio hoy en la reunión anual en línea de la Peripheral Nerve Society. “Podría ser potencialmente el primer tratamiento curativo para esta enfermedad hereditaria incapacitante y potencialmente mortal”, dice el neurólogo David Adams de la Universidad de Paris-Saclay, quien dirigió los ensayos de patisiran. (Ese fármaco es una especie de ARN que silencia temporalmente la producción de TTR, lo que significa que debe inyectarse de forma regular).

 

Los pacientes que reciben el tratamiento CRISPR pueden tardar meses en ver que sus síntomas disminuyen, pero informaron pocos efectos secundarios a corto plazo. Los problemas podrían surgir con el tiempo: CRISPR podría potencialmente hacer cortes en la ubicación incorrecta del ADN (y en células que no son del hígado), desencadenando cáncer u otros problemas. Pero el enfoque de ARNm encerrado en lípidos es potencialmente más seguro que usar virus para transportar instrucciones genéticas para codificar una proteína de edición y guiar el ARN hacia las células, un enfoque probado y verdadero que otros están siguiendo para tratamientos sistémicos. Esos genes pueden persistir en las células y seguir siendo el editor de genes mucho después de que haya hecho su trabajo. Por el contrario, "La belleza del ARNm es que desaparece después", dice Chien.

 

El estudio allana el camino para el tratamiento de otras enfermedades hepáticas con CRISPR, ya sea eliminando un gen o, lo que es más difícil, modificándolo con la ayuda de una plantilla de ADN. El último enfoque también podría usarse para convertir el hígado en una fábrica para producir una enzima necesaria en otras partes del cuerpo.

 

Jennifer Doudna de la Universidad de California, Berkeley, quien compartió el Premio Nobel el año pasado por desarrollar el editor de genes CRISPR a partir de un sistema inmunológico bacteriano y cofundó Intellia, ve perspectivas aún mayores. El nuevo trabajo, dice, es "un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause enfermedades, en cualquier parte del cuerpo".

 

Publicación: 02/Julio/2021

Fuente:
Revista científica Science

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